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故事发生在1954年，军官泰迪和同伴查克被派去调查一个从精神病院失踪的女凶犯的下落。精神病院的所在地就在关门岛上，它主要收治那些有精神疾病的罪犯们。但是在医院平静的外表下，似乎隐藏着许多秘密。泰迪和查克越接近真相，一切就变得越难以捉摸，而他们也越来越感到自己正被推向崩溃的边缘……《禁闭岛》根据美国小说家丹尼斯·勒翰的同名小说改编而成，故事发生于波士顿海湾的一座与世隔绝的小岛上，66名精神病罪犯被关押于此，传言岛上正在进行种种人体实验。重重戒备之下，一个杀害了三个亲生孩子的女犯雷切尔，竟诡异失踪。 神秘《禁闭岛》联邦执法官泰德·丹尼尔（莱昂纳多·迪卡普里奥 饰）和搭档恰克（马克·鲁弗洛 饰）奉命上岛调查此事。而泰德此行前来还有一个隐秘的目的——寻找让妻子（米歇尔·威廉姆斯 ）葬身火海的凶手。故事遵循这条线索展开，寻找失踪之谜、访问医院工作人员与病人、地毯式搜查……泰德查遍全岛，意外发现岛上多出一份神秘档案：第67号病人的！岛上所特有秘密无不纠结于这个多出来的人。但究竟谁是67号？